即時焦點：科學家揭示細胞內連接機制線粒體融合蛋白2是鎖和鑰匙

巴塞羅那 IRB、巴塞羅那大學 (UB)、VIMM 和帕多瓦大學的研究人員揭示了 Mitofusin 2 細胞組成在細胞內細胞器互連中的關鍵作用。作為具有專門功能的基本結構，這些細胞器依靠復雜的連接來實現無縫通信。在這些細胞器中，線粒體(被稱為細胞動力室)和內質網(負責蛋白質和脂質合成)參與重要的交換。

由巴塞羅那 IRB 和 UB 的Antonio Zorzano 博士、 VIMM 和帕多瓦大學的Luca Scorrano 博士以及兩個團隊的成員Deborah Naón 博士領導的一個研究小組現已揭示了存在明顯的“變體” Mitofusin 2 蛋白，恰當地命名為 ERMIT2 和 ERMIN2。這些變體是通過選擇性剪接產生的，在這一過程中，稱為“外顯子”的基因片段被重新排列，從相同的 DNA 序列中產生不同的蛋白質。值得注意的是，源自線粒體蛋白 Mitofusin 2 的 ERMIN2 和 ERMIT2 并不位于線粒體本身，而是在內質網上發現。

2008年，帕多瓦大學生物系生物化學教授、首席研究員、VIMM前科學主任Luca Scorrano博士領導的研究小組發現，線粒體蛋白Mitofusin 2在外周細胞中發生突變。腓骨肌萎縮癥 IIA 神經病變以及糖尿病和脂肪肝等代謝性疾病的減少，在促進這些相互作用中發揮著關鍵作用。然而，內質網上的伴侶蛋白仍然未知。

(資料圖)

“我們的全面調查發現 ERMIN2 和 ERMIT2 存在于多種人類細胞和組織中，包括脂肪組織、肌肉和肝臟。這些發現強調了這些蛋白質參與維持最佳細胞功能，”該研究負責人 Antonio Zorzano 博士解釋道。巴塞羅那 IRB 的復雜代謝疾病和線粒體實驗室。

他與Scorrano 博士共同指導了這項研究，Scorrano 博士說：“我們的研究揭示了 ERMIN2 在塑造內質網方面的調節作用，而 ERMIT2 與 Mitofusin 2 相互作用，在線粒體和內質網之間形成一座橋梁。這座橋梁促進了這些關鍵細胞結構之間的信號和脂質交換”。

替代和補充變體

基因包含在細胞內產生特定蛋白質的指令。然而，一些基因經歷了一個稱為“選擇性剪接”的過程，其中細胞選擇性地組合基因片段以產生多種蛋白質變體。這種機制增強了我們身體的復雜性和適應性，在生物體的功能中發揮著至關重要的作用。

就線粒體蛋白 Mitofusin 2 而言，研究小組發現了兩個以前未知的變體，名為 ERMIT2 和 ERMIN2，它們存在于內質網中。ERMIT2 通過與 Mitofusin 2 相互作用，建立線粒體和內質網之間的關鍵連接，而 ERMIN2 調節后者的結構。

“這項研究是觀察到線粒體蛋白的此類替代變體的罕見實例之一。因此，我們在這項研究中描述的相互作用和作用機制具有高度創新性，”第一及共同通訊作者 Deborah Naón 博士指出。該研究的作者。Naón 博士在 IRB 攻讀博士學位期間啟動了該項目，并在 VIMM 和帕多瓦大學的博士后階段繼續開展該項目。

代謝和神經肌肉疾病

在線粒體融合蛋白 2 及其變體 ERMIT2 的促進下，內質網和線粒體之間的相互作用對于脂質代謝、整體代謝調節以及線粒體(細胞發電站)和內質網(蛋白質和脂質合成工廠)的功能至關重要。當細胞器之間的這種相互作用受到損害時，就會出現一種稱為“內質網應激”的情況，從而對細胞、組織和生物體產生有害影響。

事實上， Zorzano 博士的團隊在 2019 年發現，這兩個細胞器之間的相互作用受損會導致非酒精性脂肪性肝炎，這是一種與代謝紊亂相關的嚴重肝臟并發癥。現在，該團隊已經能夠通過簡單地刺激橋蛋白 ERMIT2 的產生來改善非酒精性脂肪性肝炎模型的肝功能。“線粒體和內質網之間的相互作用在胰島素抵抗綜合征中也會發生改變，例如糖尿病和肥胖。因此，這一發現提出了一種值得探索的潛在治療策略，”該學院教授 Zorzano 博士解釋道。巴塞羅那大學 (UB) 生物學博士，CIBERDEM 成員。

此外，Mitofusin 2 基因的突變會導致 Charcot-Marie-Tooth IIa，這是一種以嚴重腿部肌肉無力為特征的遺傳性周圍神經病。由此產生的行走困難通常需要使用輪椅。“ERMIN2 和 ERMIT2 的發現開啟了一種可能性，即內質網的破壞以及該細胞器與線粒體的通訊導致了這種疾病的臨床表現。如果情況確實如此，我們可以探索新的、有針對性的治療策略這種目前無法治療的疾病，”斯科拉諾博士補充道。

“研究小組未來的努力將集中于了解基因“加工”的調控，以確定特定蛋白質變體的產生。該團隊還將分析這一過程在各種生理和病理條件下的微妙平衡，包括代謝和神經系統疾病”，Naón 博士透露。

這項開創性的工作是在“la Caixa”基金會、西班牙科學與創新部、卡洛斯三世健康研究所、歐洲研究理事會、肌肉萎縮癥協會(MDA)、意大利衛生部資助的項目框架內進行的。大學和研究以及意大利國家恢復和復原力計劃 (NRRP)，任務 4，組成部分 2，投資 1.2，由歐盟 – NextGenerationEU 支持。

這項研究涉及與巴塞羅那 IRB 的其他實驗室的合作，包括由Manuel Palacín 博士和Modesto Orozco 博士領導的實驗室，他們在討論相互作用機制和分析結果方面發揮了關鍵作用。此外，來自巴塞羅那自治大學神經科學研究所、Rovira i Virgili 大學、Joan XXIII 醫院和 Parc Sanitari Sant Joan de Déu 的研究小組也為這項研究做出了貢獻。